Consiglio di Stato, Sezione III, 15/07/2019, n. 4967

Obbligo del giudice di ultima istanza di dar seguito alla richiesta di rinvio pregiudiziale salvo il caso di chiara e pronta soluzione della questione interpretativa ovvero di esistenza di precedenti della Corte direttamente rilevanti – possibilità per la Corte di giustizia di superare i dubbi di compatibilità sulla base di elementi diversi da quelli prospettati nel rinvio pregiudiziale – affinchè si parli di “valida alternativa terapeutica” rispetto all’utilizzo di un farmaco off-label occorre che l’alternativa sia valida sia sotto il profilo medico-scientifico sia sotto quello economico – equivalenza dei farmaci Avastin e Lucentis per la terapia della degenerazione maculare senile.  

N. 04967/2019REG.PROV.COLL.

N. 03308/2016 REG.RIC.

REPUBBLICA ITALIANA

IN NOME DEL POPOLO ITALIANO

Il Consiglio di Stato

in sede giurisdizionale (Sezione Terza)

ha pronunciato la presente

SENTENZA

sul ricorso numero di registro generale 3308 del 2016, proposto da
Novartis Farma S.p.A, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentata e difesa dagli avvocati Gian Battista Origoni della Croce, Antonio Lirosi, Piero Fattori, Vincenzo Salvatore, con domicilio eletto presso lo studio Grippo & Partners Studio Legale Origoni in Roma, via delle Quattro Fontane, n. 20;

contro

Agenzia Italiana del Farmaco – Aifa, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentata e difesa dall’Avvocatura Generale dello Stato, domiciliataria ex lege in Roma, via dei Portoghesi, n. 12;

nei confronti

Ministero della Salute, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentato e difeso dall’Avvocatura Generale dello Stato, domiciliataria ex lege in Roma, via dei Portoghesi, 12;
Regione Veneto, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentata e difeso dagli avvocati Ezio Zanon, Emanuele Mio, Cristina Zampieri, Luigi Manzi, con domicilio eletto presso lo studio Luigi Manzi in Roma, via Federico Confalonieri, n. 5;
Soc Oftalmologica Italiana (Soi) – Associazione Medici Oculisti Italiani (Amoi), in persona dei legali rappresentanti pro tempore, rappresentati e difesi dagli avvocati Raffaele La Placa, Valentino Vulpetti, con domicilio eletto presso lo studio di quest’ultimo in Roma, via Sabotino, n. 2/A;
Roche S.p.A, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentata e difesa dagli avvocati Enrico Adriano Raffaelli, Paolo Todaro, Elisabetta Teti, con domicilio eletto presso lo studio dell’avvocato Paolo Todaro in Roma, via dei Due Macelli, n. 47;
Consiglio Superiore della Sanità, non costituito in giudizio;
Regione Emilia Romagna, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentata e difesa dall’avvocato Maria Rosaria Russo Valentini, con domicilio eletto presso il suo studio in Roma, piazza Grazioli n. 5;

per la riforma

della sentenza del Tribunale Amministrativo Regionale per il Lazio (Sezione Terza) n. 299/2016, resa tra le parti, concernente l’introduzione nella lista di farmaci a carico del Servizio Sanitario Nazionale del medicinale “Avastin”, commercializzato in Italia dalla società Roche S.p.A., per l’indicazione terapeutica “degenerazione maculare correlata all’età” (AMD);

Visti il ricorso in appello e i relativi allegati;

Visti gli atti di costituzione in giudizio dell’Agenzia Italiana del Farmaco – Aifa, del Ministero della Salute, della Regione Veneto, della Soc. Oftalmologica Italiana (Soi) – Associazione Medici Oculisti Italiani (Amoi), di Roche S.p.A e della Regione Emilia Romagna;

Visti tutti gli atti della causa;

Relatore nell’udienza pubblica del giorno 9 maggio 2019 il Cons. Stefania Santoleri e uditi per le parti gli avvocati Antonio Lirosi, Vincenzo Salvatore, Andrea Manzi su delega dichiarata di Luigi Manzi, Cristina Zampieri, Maria Rosaria Russo Valentini, Enrico Adriano Raffaelli, Raffaele La Placa e l’avvocato dello Stato Marina Russo;

Ritenuto e considerato in fatto e diritto quanto segue.

FATTO e DIRITTO

1. – Con il ricorso introduttivo del giudizio di primo grado la società ricorrente ha gravato la determina n. 622 DG/2014 del 23 giugno 2014 con cui l’AIFA ha introdotto nella c.d. Lista 648 (lista ai sensi dell’art. 1, commi 4 e 4 bis della legge n. 648 del 1996, relativa ai farmaci a carico del SSN) del medicinale Avastin, basato sul principio attivo Bevacizumab, per il trattamento della degenerazione maculare correlata all’età (AMD); tale farmaco, commercializzato da Roche S.p.A., era già autorizzato per il trattamento del cancro al colon ed altre patologie oncologiche.

1.1 – Con successivi motivi aggiunti ha impugnato la determina dell’AIFA n. 79 del 30 gennaio 2015, recante una parziale modifica alla precedente determinazione n. 622 del 23 giugno 2014.

La ricorrente ha ricostruito l’intera vicenda che ha interessato i due farmaci, che può essere così riassunta.

2. – I due medicinali sono derivati dalla importante scoperta scientifica di Genentech, basata sulla umanizzazione dell’anticorpo murino che inibisce il fattore di crescita endoteliale vascolare ritenuto responsabile della formazione dei vasi sanguigni all’origine della formazione di cellule tumorali.

Al termine della sperimentazione Genentech aveva concesso la licenza dei brevetti di Bevacizumab e di Ranibizumab rispettivamente a Roche per lo sviluppo e la commercializzazione di un medicinale oncologico, e a Novartis per lo sviluppo e commercializzazione di un farmaco oftalmico.

Trattandosi di farmaci biotecnologici sia Avastin (che si basa sulla molecola bevacizumab) che Lucentis (che si basa sulla molecola ranibizumab) sono stati autorizzati all’immissione in commercio con procedura centralizzata ai sensi del Regolamento 726/2004/UE; Avastin è stato autorizzato dalla Commissione Europea il 12 gennaio 2005 per il trattamento di diverse tipologie di tumori, tra cui quella del colon, e Lucentis è stato autorizzato dalla Commissione Europea il 22 gennaio 2007 per il trattamento della cosiddetta forma “umida” della degenerazione maculare correlata all’età.

Con determinazione dell’AIFA del 23 maggio 2007, dopo il parere della Commissione Tecnico Scientifica reso nella seduta del 2/3 aprile 2007, l’Avastin è stato inserito nella Lista 648 come farmaco utilizzabile per le maculopatie essudative (all’epoca non esisteva alcun farmaco autorizzato per tale indicazione terapeutica).

Lucentis, basato sul farmaco Ranibizumab, nella stessa seduta 2/3 aprile 2007, è stato classificato in fascia “C”, ossia tra i farmaci non rimborsabili dal SSN.

A seguito di ricorso della Novartis, ed in adempimento dell’ordinanza del TAR Lazio del 31 ottobre 2007, la Commissione Tecnico Scientifica ha riesaminato la situazione: il farmaco Lucentis è stato, quindi, collocato in fascia H-Osp, previo riconoscimento della innovatività terapeutica rilevante, prevedendo il regime di rimborso consistente nella restituzione totale fino a tre dosi del prodotto nel caso di non rispondenza alla terapia.

A causa delle segnalazioni dei numerosi effetti collaterali connessi all’utilizzo dell’Avastin, la Commissione Tecnico Scientifica, nella seduta 7/8 aprile 2009, deliberò l’esclusione di tale farmaco dalla lista dei medicinali per la cura della AMD – degenerazione maculare legata all’età, in ragione del rimborso di Lucentis e Macugen, quest’ultimo aggiuntosi ai due per la cura della maculopatia.

Su ricorso di Pfizer, titolare del brevetto di Macugen, con sentenza TAR Lazio n. 13777 del 27 maggio 2010, fu annullata in parte la precedente determinazione dell’AIFA del 4 marzo 2009 che consentiva ancora il rimborso di Avastin off – label per il trattamento di AMD in pazienti già trattati con Avastin.

In attuazione di tale sentenza l’AIFA, con determinazione del 28 ottobre 2010, preso atto del parere della CTS 28/29 settembre 2009, confermò l’uso di Avastin per il trattamento:

I) della maculopatia essudativa non correlata all’età;

II) del glaucoma neovascolare stabilendo che i pazienti già in cura con Avastin dovevano passare a cure a base di Macugen o Lucentis.

Si è inserita nella complessa vicenda anche un’ordinanza del TAR Lazio del 18 aprile 2012, n. 1389 che ha ristretto maggiormente l’uso di Avastin che, a quella data, dunque risultava ammesso nella Lista 648 per un numero residuale di patologie.

2.1 – Espone ancora l’interessata che, a seguito di studi comparativi effettuati a livello internazionale tra il 2011 ed il 2012, è emerso che l’uso di Avastin nel trattamento della degenerazione maculare presentava una maggior frequenza di eventi avversi.

Tali studi hanno portato alla totale esclusione di Avastin dalla Lista 648 con determinazione dell’AIFA in data 18 ottobre 2012 e su parere della Commissione Tecnico Scientifica, chiarendo che l’eventuale uso off-label di Avastin poteva avvenire solo in casi individuali e sotto responsabilità del medico, ai sensi del d.l. n.23/1998 convertito in legge n. 94/1998, cd. “legge Di Bella”.

Il Ministero della Salute tuttavia aveva richiesto alla CTS di valutare, sotto il profilo scientifico, se ci fossero le condizioni per consentire la prosecuzione del trattamento intravitreale della maculopatia essudativa da parte di pazienti che avevano iniziato la terapia senza riuscire a completarla, ma nella seduta del 5/6 dicembre 2013 la CTS aveva confermato l’esclusione, ribadita nella seduta del 6/7/8 novembre 2013 a seguito della richiesta di approfondimento del Garante della Concorrenza e del Mercato.

La società Novartis Farma ha rilevato che anche dopo il provvedimento dell’AGCM (su cui infra) l’AIFA ha ribadito la sua posizione circa l’esclusione di Avastin dalla “lista 648”; con nota del 13 marzo 2014 la Commissione Europea ha ribadito che “le modifiche alla Summary of Product Characteristcs (SMPC) dell’Avastin sono state introdotte per informare i professionisti sanitari del fatto che l’Avastin non è stato formulato per uso intravitreale e per avvertirli delle gravi reazioni avverse che sono state segnalate in relazione a tale uso non autorizzato”.

2.2 – Nella vicenda si è inserita la problematica relativa alla procedura svolta dall’AGCM: il Garante, con provvedimento n. 24823 del 27 febbraio 2014, ha riconosciuto la sussistenza di un accordo illecito tra le società Hoffman LaRoche, Novartis AG, Roche S.p.A. e Novartis Farma S.p.A. diretto ad ostacolare la diffusione dell’uso off-label di Avastin a vantaggio di Lucentis, più costoso, e ciò attraverso la presunta differenziazione artificiosa dei due prodotti.

Secondo la società Novartis tale elemento ha assunto un’incidenza determinante nell’adozione delle delibere impugnate, e prima ancora, nell’introduzione del comma 4-bis nell’art. 1 della L. n. 648/1996.

3. – Con il D.L. n. 36/2014 (c.d. “decreto Lorenzin”) è stato, infatti, previsto, all’art. 3, un intervento urgente sui farmaci da utilizzare “off label”, mediante l’inserimento del comma 4-bis nell’art. 1 della legge n. 648 del 1996.

In sede di conversione in legge con modificazioni di detto decreto (ai sensi della legge 16 maggio 2014, n. 79) è stato articolato il testo definitivo di detta norma che così dispone: “Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), sono inseriti nell’elenco di cui al comma 4 (articolo 1 del decreto-legge n. 536/1996) con conseguente erogazione a carico del Servizio sanitario nazionale, i medicinali che possono essere utilizzati per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza. In tal caso l’AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti e assume tempestivamente le necessarie determinazioni”.

3.1 – È bene sottolineare, fin d’ora, che l’art. 1, comma 4, del D.L. n. 536/1996, convertito in L. n. 648/1996 prevede che “Qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Servizio Sanitario nazionale … i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, inseriti in un apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione Unica del Farmaco conformemente alle procedure ed ai criteri adottati dalla stessa …”: pertanto, prima dell’introduzione del comma 4-bis nell’art. 1 del D.L. n. 536 conv. in legge n. 648/1996 mediante il c.d. “decreto Lorenzin”, era consentita l’utilizzazione off-label dei farmaci con rimborso a carico del SSN solo quando non esisteva una valida alternativa terapeutica e, quindi, quando non era reperibile in commercio un farmaco autorizzato con AIC per la cura di quella determinata patologia.

3.2 – Sulla base della norma sopravvenuta, l’AIFA ha adottato la determina n. 622 DG/2014 del 23 giugno 2014 (G.U. n.147 del 27 giugno 2014), avente ad oggetto “Inserimento di una indicazione terapeutica del medicinale per uso umano Bevacizumab – Avastin nell’elenco ex- lege n. 648/1996”, disponendo l’inclusione nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN del medicinale Bevacizumab – Avastin per l’indicazione terapeutica “degenerazione maculare correlata all’età”.

Tale provvedimento è stato assunto previa consultazione, ad iniziativa del Ministero della Salute, del Consiglio Superiore di Sanità, al quale veniva chiesto, in particolare, di esprimere “… un giudizio tecnico incontrovertibile che valuti il rapporto di efficacia e sicurezza del Lucentis come sostanzialmente sovrapponibile a quello dell’Avastin,…” e di “… valutare, nell’esercizio del compito di proposta e formulazione di schemi, norme e provvedimenti per la tutela della salute pubblica, la sussistenza dei presupposti per modificare il succitato decreto legge 536/1996, nel senso di rendere possibile l’erogazione a carico del Servizio sanitario nazionale dei medicinali non autorizzati al commercio o proposti per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata che possiedono un profilo di sicurezza non inferiore a quello del farmaco autorizzato e quest’ultimo risulti eccessivamente oneroso per il SSN stesso”.

3.3 – Il parere del Consiglio Superiore di Sanità del 15 aprile 2014, espresso all’unanimità, ha stabilito: “I dati attualmente valutabili dalla comunità scientifica evidenziano che i medicinali Lucentis (ranibizumab) e Avastin (bevacizumab), pur nella diversità strutturale e farmacologica delle molecole, non presentano differenze statisticamente significative dal punto di vista dell’efficacia e della sicurezza nella terapia della degenerazione maculare senile;

Ritiene pertanto, che sussistano le condizioni per l’applicazione da parte di AIFA delle procedure al di cui all’art. 3 del decreto-legge 20 marzo 2014, n.36, al fine di consentire, il più presto possibile, l’impiego dell’Avastin per il trattamento della degenerazione maculare senile;

Reputa necessario allo scopo di garantire la sterilità, il confezionamento in monodose del suddetto medicinale da parte di farmacie ospedaliere in possesso dei necessari requisiti, che ne assicurino la distribuzione, in attesa dell’auspicabile registrazione del farmaco per l’indicazione in esame;

Auspica, inoltre, l’immediata attivazione da parte di AIFA di idonei strumenti di monitoraggio; Raccomanda infine, in considerazione dell’evolutività scientifica e assistenziale delle maculopatie, l’utilizzo appropriato dei suddetti farmaci in centri di alta specializzazione”.

Inoltre, la Determina in questione, è stata assunta anche all’esito del parere della CTS di AIFA del 9 giugno 2014, nel quale le condizioni di sicurezza per l’utilizzo off label di Avastin sono state individuate nei seguenti termini:

– Il confezionamento in monodose del farmaco bevacizumab per l’uso intravitreale dovrà essere effettuato, per garantirne la sterilità, esclusivamente dalle farmacie ospedaliere in possesso dei requisiti necessari e nel rispetto delle Norme di Buona Preparazione;

– La somministrazione di bevacizumab per uso intravitreale dovrà essere riservata a centri oculistici ad alta specializzazione presso ospedali pubblici individuati dalle Regioni;

– La somministrazione del farmaco potrà avvenire solo previa sottoscrizione da parte del paziente del consenso informato, che contenga le motivazioni scientifiche accompagnate da adeguate informazioni sull’esistenza di alternative terapeutiche approvate.

3.4 – La determina n. 622 del 24 giugno 2014 dell’AIFA recepisce gli esiti dell’istruttoria disponendo, all’art. 1, l’inserimento del medicinale Bevacizumab – Avastin nell’elenco ai sensi dell’art. 1 commi 4 e 4 bis del D.L. n. 536/96, convertito in legge n. 648/96, per l’indicazione terapeutica “degenerazione maculare correlata all’età”.

La stessa determina, all’art. 2, con riferimento alle “Condizioni per l’erogazione del medicinale Bevacizumab – Avastin nell’elenco ex lege n. 648/96”, dispone che:

“1. L’erogazione del medicinale bevacizumab-(Avastin) deve essere effettuata secondo le seguenti condizioni, finalizzate alla tutela del paziente nell’uso del suddetto farmaco per un’indicazione non registrata:

a) Allo scopo di garantire la sterilità, il confezionamento in monodose del farmaco bevacizumab per l’uso intravitreale dovrà essere effettuato esclusivamente da parte di farmacie ospedaliere in possesso dei necessari requisiti, nel rispetto delle norme di buona preparazione;

b) La somministrazione del bevacizumab per uso intravitreale dovrà essere riservata a centri oculistici ad alta specializzazione presso ospedali pubblici individuati dalle Regioni;

c) La somministrazione del farmaco potrà avvenire solo previa sottoscrizione da parte del paziente del consenso informato che contenga le motivazioni scientifiche accompagnate da adeguate informazioni sull’esistenza di alternative terapeutiche approvate seppur ad un costo più elevato a carico del SSN;

d) Attivazione di un registro di monitoraggio alla quale sia allegata la scheda di segnalazione delle reazioni avverse”.

L’art. 3, relativo alle “Modalità di prescrizione”, dispone che: “La prescrizione del farmaco, a carico del servizio sanitario nazionale, da parte dei centri utilizzatori deve essere effettuata per singolo paziente mediante la compilazione della scheda di prescrizione informatizzata, secondo le indicazioni sul sito https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/ che costituiscono parte integrante della presente determinazione”.

L’art. 4 relativo alla “Rivalutazione delle condizioni” dispone che:

“L’AIFA si riserva di assumere ogni diversa valutazione e ogni più opportuna determinazione a tutela della sicurezza dei pazienti, in applicazione dell’art. 1, comma 4-bis, del decreto-legge n. 536/1996, convertito nella legge n. 648/1996, a seguito dell’analisi dei dati raccolti attraverso il monitoraggio o di ogni ulteriore evidenza scientifica che dovesse rendersi disponibile”

4. – Con il successivo provvedimento n. 79 del 30 gennaio 2015 l’AIFA ha ribadito l’obbligo di confezionamento di Avastin per l’uso intravitreale da parte delle sole farmacie ospedaliere in possesso dei necessari requisiti, nel rispetto delle norme di buona preparazione, stabilendo che la somministrazione del farmaco potesse avvenire esclusivamente “nei Centri ospedalieri ad alta specializzazione individuati dalle Regioni”, includendo – con tale dizione – anche le strutture private che fossero in grado di garantire il pieno rispetto delle summenzionate condizioni.

5. – Come già rilevato, tali provvedimenti – unitamente agli atti istruttori che li hanno preceduti – costituiscono l’oggetto del ricorso di primo grado che può articolarsi in due distinte parti:

a) la prima diretta a contestare la compatibilità della normativa nazionale che ha consentito l’adozione delle determinazioni AIFA impugnate con quella europea: la ricorrente ha quindi chiesto al Tribunale di disapplicare la norma recata dall’art. 3 del d.l. n. 36/2014 che ha inserito il citato comma 4-bis nel d.l. n. 536/1996, conv. in legge n. 648/1996, ovvero di disporre il rinvio pregiudiziale, ai sensi dell’art. 267 del TFUE, al fine di accertare la compatibilità della normativa nazionale con quella europea di riferimento;

b) la seconda diretta a contestare vizi dei provvedimenti impugnati sotto diversi profili di eccesso di potere (per difetto di istruttoria, falsità dei presupposti, contraddittorietà, illogicità carenza di motivazione) denunciando anche il vizio procedimentale di violazione degli artt. 7 e 10 della L. n. 241/90.

5.1 – Si sono costituiti nel giudizio di primo grado il Ministero della salute e l’AIFA, nonché la Regione Veneto, la Regione Emilia Romagna, la Società Oftalmologica Italiana, rassegnando tutti conclusioni opposte a quelle della ricorrente.

6. – Con la sentenza impugnata il TAR ha respinto il ricorso ed i successivi motivi aggiunti.

7. – Avverso tale decisione la ricorrente ha proposto appello articolato sulla base di sei motivi di impugnazione.

7.1 – Si sono costituite nel giudizio di secondo grado il Ministero della salute e l’AIFA, nonché la Regione Veneto, la Regione Emilia Romagna, la Società Oftalmologica Italiana (Soi) – Associazione Medici Oculisti Italiani (Amoi), la società Roche S.p.A. che hanno concluso per il rigetto dell’appello.

7.2 – Le parti hanno depositato memorie in prossimità dell’udienza cautelare nella quale la causa è stata rinviata al merito, e prima dell’udienza pubblica fissata per il giorno 22 settembre 2016.

7.3 – Con ordinanza collegiale n. 5373/2016, depositata il 19 dicembre 2016, la Sezione, su richiesta della parte appellante, ha disposto il rinvio pregiudiziale, ai sensi dell’art. 267 del Trattato sul Funzionamento dell’Unione Europea, prospettando alla Corte di Giustizia UE quattro quesiti, provvedendo nel contempo alla sospensione del giudizio.

7.4 – Con sentenza del 21 novembre 2018 (resa nella causa C-29/17 Novartis Farma S.p.a. c/ Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA), la Corte di Giustizia UE ha ritenuto compatibile la normativa italiana con quella europea.

7.5 – La causa pendente dinanzi a questo Consiglio di Stato è stata quindi fissata per la trattazione definitiva.

7.6 – Le parti hanno depositato memorie e memorie di replica nelle quali hanno illustrato le loro tesi difensive alla luce della decisione della Corte di Giustizia UE.

8. – All’udienza pubblica del 9 maggio 2019 la causa è stata trattenuta in decisione.

9. – L’appello è infondato e va, dunque, respinto; la sentenza di primo grado che ha rigettato il ricorso di primo grado ed i successivi motivi aggiunti va confermata, con parziale diversa motivazione.

10. – La controversia si articola in due parti: la prima diretta a censurare i provvedimenti impugnati, in quanto adottati sulla base di una norma, l’art. 3 del c.d. “decreto Lorenzin”, contrastante – secondo l’appellante – con il diritto dell’Unione Europea; la seconda relativa agli asseriti vizi da cui sarebbero affette le determinazioni dell’AIFA, oggetto di impugnazione in primo grado.

La trattazione delle doglianze seguirà, quindi, lo schema delineato nell’appello.

11.- Con il primo motivo lamenta l’appellante il vizio di omissione di pronuncia sul primo motivo di ricorso e sulle domande di disapplicazione dell’art. 3, comma 2, del “decreto Lorenzin” per contrasto con la normativa europea, e sulla richiesta di rinvio pregiudiziale alla Corte di Giustizia Europea.

Con tale doglianza l’appellante lamenta, in sostanza, la violazione dell’art. 112 c.p.c. e del principio di corrispondenza tra chiesto e pronunciato, sostenendo che il TAR avrebbe compiuto un’illogica inversione dell’ordine di trattazione dei motivi di ricorso esaminando prioritariamente le doglianze relative agli atti in sé (secondo e terzo motivo di ricorso, terzo e quarto dei motivi aggiunti), desumendo dal rigetto di tali censure i presupposti per respingere anche quelle prospettate con il primo motivo del ricorso di primo grado, concernente il contrasto dell’art. 3, comma 2, del “decreto Lorenzin” che ha inserito il comma 4-bis nell’art. 1 del d.l. n. 536/1996 conv. in legge n. 648/1996 con le seguenti disposizioni normative europee:

– la direttiva 83/2001/CE che fa divieto di utilizzare un farmaco al di fuori delle condizioni e modalità di utilizzo stabilite nell’AIC e nel RCP, salvo alcune eccezioni che non ricorrerebbero nel caso di specie;

– il regolamento CE n. 726/2004, che affida alla Commissione Europea e all’EMA ogni decisione e valutazione in merito al profili di sicurezza dei farmaci approvati con procedura centralizzata;

– la direttiva 89/105/CEE, che fa divieto di utilizzare l’erogazione dei farmaci a carico del SSN in modo da pregiudicare il regime AIC.

Tali doglianze sarebbero state superate con considerazioni del tutto inconferenti (§5.4) relative alla necessità di inserire l’Avastin nella Lista 648 e alle modalità assunte per consentire l’utilizzazione di tale farmaco in campo oftalmico.

In questo modo il primo giudice avrebbe omesso di pronunciarsi su un punto pregiudiziale e centrale della controversia avente valore dirimente: quello della conformità dell’art. 3, comma 2, del d.l. 20/3/2014 n. 36, conv. in legge 16/5/2014 n. 79 (cd. “decreto Lorenzin”) che ha introdotto il comma 4-bis nell’art. 1 del d.l. n. 536/96 conv. con l. n. 648/1996, tenuto conto che le determine dell’AIFA oggetto di impugnazione si fondano su tale presupposto normativo.

11.1 – Con riferimento a questa doglianza rileva il Collegio che effettivamente la sentenza appellata è carente in quanto si è concentrata sugli aspetti relativi agli atti amministrativi impugnati non esaminando specificatamente la problematica segnalata dalla società ricorrente. Il TAR si è comunque pronunciato sulla doglianza respingendola.

La richiesta della società Novartis ha trovato ampio spazio in appello ed anche la richiesta di rinvio pregiudiziale ha trovato riscontro nel giudizio di secondo grado.

La carente motivazione della sentenza del TAR viene corretta ed integrata nella motivazione della sentenza di appello.

11.2 – Con i successivi motivi l’appellante ha poi provveduto a delineare le specifiche ragioni di contrasto.

Come già rilevato, la problematica dedotta dall’appellante con il primo gruppo di doglianze (fino a pag. 42 dell’atto di appello) ha costituito oggetto del rinvio pregiudiziale disposto da questa Sezione

nell’ordinanza n. 5373/2016 nella quale si è provveduto a ricostruire, in breve, la questione controversa, riportando le tesi sia dell’appellante che dell’AIFA.

Per ragioni di sintesi, il Collegio ritiene di dover richiamare alcuni passi di tale provvedimento che ha delineato, dinanzi alla Corte di Giustizia UE, i punti controversi.

12. – Secondo la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, che in Italia ha trovato attuazione con il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 un prodotto farmaceutico può essere immesso nel mercato previo rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio (“AIC”), adottata da una delle competenti Autorità nazionali (denominate “Agenzie del Farmaco”) o dall’European Medicine Agency (EMA), in caso di procedure centralizzate previste per talune categorie di farmaci, come quelli biotecnologici.

Contestualmente al rilascio dell’AIC, sia essa europea o nazionale, l’Agenzia del farmaco competente approva un documento relativo alle indicazioni terapeutiche e alle modalità di somministrazione del farmaco.

Tale documento, denominato Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (“RCP”, traduzione italiana della formula “Summary of Product Characteristics – SmPC”), rappresenta l’atto d’indirizzo fondamentale per l’utilizzo standard del prodotto da parte dei medici e delle strutture sanitarie: tale utilizzo viene pertanto definito “secondo etichetta/registrazione”, ovvero “on-label”.

L’osservanza del RCP di un farmaco, sotto il profilo delle indicazioni terapeutiche e delle modalità di somministrazione, è alla base dell’uso on-label, ovvero “secondo etichetta”.

Nondimeno, un medico, quando lo ritenga utile per la salute del paziente, in base al fondamentale principio della libertà di giudizio e di indipendenza della scelta terapeutica, proprio della sua professione, può decidere di fare assumere un farmaco dalla persona assistita anche al di fuori delle indicazioni riportate nel RCP.

Tale uso, comunemente denominato “fuori etichetta/registrazione”, ovvero “off-label”, può attenere all’impiego del farmaco secondo una diversa indicazione terapeutica, un diverso dosaggio, o un diverso gruppo di pazienti rispetto a quelli per i quali detto farmaco ha ottenuto l’AIC e che risultano riportati in RCP.

Come già rilevato, la disciplina nazionale relativa al rimborso da parte del SSN dei farmaci utilizzati off-label è contenuta nel decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536 convertito, senza modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648: i farmaci rimborsati a tale titolo vengono comunemente indicati come appartenenti alla “lista 648”.

Fino alla modifica normativa del 2014 (per la quale sussistono i dubbi di compatibilità con l’ordinamento comunitario esposti infra), il rimborso per l’utilizzazione di farmaci off-label era possibile, eccezionalmente, per i farmaci inseriti nella “lista 648” solo in caso di “inesistenza di una valida alternativa terapeutica” (art. 1, comma 4, del citato decreto n. 536) […]

Con l’art. 3, comma 2, del D.L. 20 marzo 2014, n. 36, come sostituito dalla legge di conversione 16 maggio 2014, n. 79, è stato inserito nell’art. 1 del decreto n. 536/1996 il nuovo comma 4 bis: per effetto di tale modifica normativa è oggi possibile per l’AIFA inserire nella “lista 648” – e dunque con oneri a carico del servizio sanitario nazionale – prodotti farmaceutici utilizzabili per un’indicazione terapeutica diversa da quella per la quale sono stati autorizzati, nonostante vi siano in commercio altri farmaci autorizzati per la cura di quella specifica patologia.

La scelta del legislatore nazionale di consentire l’inserimento nella “lista 648” del medicinale Avastin, commercializzato dalla Roche S.p.A. per la cura della maculopatia correlata all’età, è verosimilmente derivata anche da ragioni strettamente economiche, in quanto il prodotto Lucentis, dotato dell’AIC per la cura di tale patologia, costa al servizio sanitario nazionale € 902,00 mentre una dose di Avastin (prodotta a seguito del frazionamento del prodotto farmaceutico e del suo riconfezionamento in siringhe sterili) costa al servizio sanitario nazionale € 82,00, secondo quando affermato dal Consiglio Superiore di Sanità in data 15 aprile 2014. Questo dato oggettivo sulla differenza dei costi non è contestato tra le parti in causa.

Come già anticipato, i due prodotti Ranibizumab-Lucentis e Bevacizumab-Avastin sono entrambi farmaci biotecnologici, registrati, pertanto, tramite la procedura centralizzata europea gestita dall’EMA. I due farmaci, tuttavia, presentano differenze di tipo strutturale e farmacologico (come indicato dal Consiglio Superiore di Sanità nel parere del 15 aprile 2014 anch’esso oggetto di impugnazione nella presente controversia).

I due prodotti sono autorizzati, espressamente, per la cura di patologie diverse: l’Avastin per alcune patologie oncologiche, il Lucentis per la cura della maculopatia correlata all’età (MCD).

Sono confezionati in modi diverso:

a) il Ranibizumab – autorizzato per uso oftalmico – è costituito da una formulazione iniettiva (2,3 mg in 0,23 ml di soluzione per flacone) ad uso intravitreale, utilizzabile una sola volta al dosaggio di 0,5 mg al mese;

b) il Bevacizumab – autorizzato per uso oncologico – è commercializzato come flacone contenente 4 ml di soluzione di farmaco: per essere utilizzato per uso oftalmico, il medicinale deve essere riconfezionato con l’estrazione del prodotto dai flaconcini originali e il suo frazionamento in siringhe monouso da 0,1 ml ciascuna per poterlo utilizzare per l’iniezione intravitreale.

Il riconfezionamento deve avvenire con procedure atte a garantire la sterilità al fine di evitare rischi di infezioni batteriche ed è realizzato da farmacie dotate di apposite attrezzature.

Il provvedimento dell’AIFA n. 622 del 24 giugno 2014 è stato adottato in conformità del parere reso dal Consiglio Superiore di Sanità, in data 15 aprile 2014: in detto parere si afferma che “l’allestimento del Bevacizumab per uso intravitreale è una preparazione galenica magistrale sterile”.

Come già rilevato, alla determina dell’AIFA n. 622 del 24 giugno 2014 ha fatto seguito quella adottata il 30 gennaio 2015 n. 79, la quale ha modificato la sola parte relativa ai soggetti addetti alla somministrazione del medicinale.

13. – Nel ricorso in appello la società Novartis Farma S.p.A., chiarendo e sviluppando le proprie tesi difensive esposte dinanzi al TAR, ha rilevato che:

– l’inserimento dell’Avastin nella “lista 648” dei medicinali rimborsabili dal Servizio Sanitario Nazionale è stato giuridicamente possibile solo grazie alle modifiche operate alla precedente disciplina nazionale (introduzione del comma 4 bis all’art. 1 della L. 648/96), sicché, ai fini della valutazione della legittimità delle determinazioni dell’AIFA è dirimente l’accertamento sulla compatibilità di detta disposizione statale con la normativa dell’Unione Europea in materia di produzione e commercializzazione dei farmaci;

– l’obiettivo della nuova normativa nazionale sull’uso off-label è quello di favorire l’impiego di medicinali meno costosi per il servizio sanitario nazionale: ciò si evince dallo stesso titolo della L. n. 79/2014, che contiene “Disposizioni urgenti in materia di disciplina degli stupefacenti (…) nonché di impiego di medicinali meno onerosi da parte del servizio sanitario nazionale” e dai lavori parlamentari.

13.1 – Con specifico riferimento all’art. 6, par. 1, della direttiva 2001/83/CE l’appellante ha dedotto che:

– ai sensi dell’art. 6, comma 1, della Direttiva 2001/83/CE (recepito nell’art. 6 del D.Lgs. 219/06) nessun farmaco può essere immesso in commercio senza aver ottenuto l’AIC; ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica e presentazione, nonché le variazioni ed estensioni sono ugualmente soggetti ad autorizzazione a sensi dello stesso comma 1 (comma 2): sicché, a dire dell’appellante, vige, nell’ordinamento di rango europeo, il principio dell’essenzialità ed inderogabilità dell’AIC e quindi tale principio può essere derogato solo nel caso delle esenzioni previste:

i) dall’art. 3 della direttiva (formule galeniche e magistrali preparate in farmacia, farmaci utilizzati per prove e ricerche, medicinali per terapie avanzate preparate su base non ripetitiva);

ii) dall’art. 5, comma 1, della stessa direttiva, che consente allo Stato membro, “conformemente alla legislazione in vigore e per rispondere ad esigenze speciali” di poter “escludere nell’ambito dell’applicazione della presente direttiva i medicinali forniti per rispondere ad un’ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un operatore sanitario autorizzato, destinati ad un determinato paziente sotto la sua personale e diretta responsabilità”;

– nessuna di tali deroghe ricorrerebbe nel caso di specie in quanto:

13.1.1 – con riferimento alla deroga di cui all’art. 5, par. 1 della direttiva 2001/83/CE:

– a livello comunitario non esiste una specifica disciplina per l’uso off-label, ma la Corte di Giustizia ha già precisato che per poter operare la deroga prevista dall’art. 5, comma 1, della direttiva, le tre condizioni indicate dalla norma (ordinazione leale e non sollecitata, prescrizione da parte del medico, destinazione ad un determinato paziente sotto la responsabilità del medico) devono sussistere contemporaneamente; l’eccezione può trovare ingresso esclusivamente per ragioni di ordine terapeutico ed in linea di principio quando non sia disponibile sul mercato un farmaco autorizzato equivalente a quello prescritto off-label (Corte di Giustizia UE, causa C-535/11 (Novartis/Apozyt); causa C-185/10 Commissione/Polonia);

– ciò significa che è illegittima la commercializzazione off-label di farmaci laddove non ricorrono le stringenti condizioni recate dall’art. 5, comma 1, della direttiva;

– l’art. 3, comma 2, del decreto Lorenzin generalizza e rende sistematica, previa valutazione dell’AIFA, la possibilità di erogare a carico del SSN i farmaci per l’uso off-label pur in presenza di una valida alternativa terapeutica non per esigenze terapeutiche dei pazienti, ma per ragioni esclusivamente finanziarie, incentivando l’uso su vasta scala di medicinali aventi un prezzo inferiore;

– da ciò deriverebbe il contrasto del decreto Lorenzin (e dei provvedimenti che vi hanno dato attuazione) con la normativa europea, che prevede la deroga solo per esigenze terapeutiche, riferite a singoli ed eccezionali casi accertati dal medico prescrittore, e non per esigenze di natura finanziaria;

– la sentenza della Corte Costituzionale n. 151/2014 non potrebbe superare tale contrasto tenuto conto della primazia del diritto europeo, e comunque anche la giurisprudenza di questa Sezione avrebbe sottolineato l’eccezionalità dell’utilizzazione off-label del farmaco (Cons. Stato Sez. Terza 8/9/2014 n. 4538).

13.1.2 – Con riferimento alla deroga discendente dalla previsione dell’art. 3, par. 1, della direttiva 2001/83/CE (formula magistrale) l’appellante ha dedotto che:

– l’utilizzazione off-label del farmaco comporta la sua modifica nella forma farmaceutica e nella via di somministrazione;

– la forma farmaceutica dell’Avastin è “concentrato per soluzione per infusione” in flaconi di 4 ml o 16 ml; la forma farmaceutica delle monodosi off-label è la soluzione iniettabile con presentazione in siringhe;

– la via di somministrazione dell’Avastin è l’uso endovenoso, per le monodosi è invece previsto l’uso intravitreale;

– le precauzioni previste per l’Avastin non sono applicabili alle monodosi off-label;

– l’Avastin è un prodotto industriale, le monodosi off-label sono prodotte dalla farmacie ospedaliere e non dal produttore indicato nel foglietto illustrativo.

– non viene modificato solo l’uso del farmaco, ma anche la sua forma farmaceutica in deroga all’AIC.

– l’Avastin non costituisce un preparato galenico, ma deriva dal frazionamento e riconfezionamento in mono-dosi di un farmaco industriale classificato H-OSP;

– risultano applicabili gli stessi principi formulati dalla Corte di Giustizia nel caso Commissione/Polonia secondo cui non possono rilevare le ragioni economiche, ma solo quelle terapeutiche;

– la preparazione galenica è effettuata sulla base di una prescrizione medica destinata ad un singolo paziente e, dunque, deve rispondere alle specifiche esigenze di quel determinato paziente che non possono essere soddisfatte dall’industria;

– le preparazioni di Avastin off-label, invece, vengono prodotte serialmente, in modo eguale, ripetuto e continuativo, non sono dispensate direttamente al paziente, né utilizzate nella stessa struttura alla quale appartiene la farmacia che le ha predisposte, sicché non ricorrono i presupposti della “concentrazione” e della “contestualità” dell’esenzione galenica;

– in sostanza i provvedimenti impugnati consentono la preparazione di un nuovo medicinale senza sottostare al rilascio dell’AIC.

13.2 – Con riferimento alla violazione e falsa applicazione del regolamento 726/2004/CE ha rilevato che:

– l’art. 3, comma 2, del decreto citato 74/2014 attribuisce all’AIFA la competenza esclusiva ad attivare “idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei paziente e assumere tempestivamente le necessarie determinazioni”, consentendo, così l’interferenza dell’AIFA su ambiti di valutazione spettanti all’EMA (secondo la disciplina inderogabile contenuta nel citato Regolamento 726/2004/CE).

13.3 – Con riferimento alla violazione e falsa applicazione della direttiva 89/105/CE, ha dedotto che:

– l’ammissione a rimborso sistematico per l’uso off-label di un farmaco (come nel caso dell’Avastin) pone problemi di compatibilità con il regime giuridico che disciplina il rimborso dei prodotti medicinali ai sensi della Direttiva 89/105/CE del Consiglio del 21 dicembre 1988 riguardante la trasparenza delle misure che regolano la fissazione dei prezzi delle specialità medicinali per uso umano e la loro inclusione nei regimi nazionali di assicurazione malattia.

14. – L’AIFA ha contestato tale ricostruzione sostenendo che:

– la direttiva 2001/83/CE (artt. 5 e 6 richiamati dalla società Novartis Farma S.p.A.) si riferisce all’autorizzazione (o all’estensione dell’autorizzazione) all’immissione in commercio (AIC) mentre i provvedimenti impugnati e le norme di legge sui quali si fondano (art. 1, comma 4 del D.L. n. 536/1996, convertito in L. n. 648/1996 e comma 4 bis introdotto dal D.L. n. 36/2014 convertito in L. 79/2014) non riguardano aspetti relativi all’AIC del farmaco, poiché si riferiscono all’uso off-label dell’Avastin non coperto dall’AIC;

– la normativa italiana applicabile alla fattispecie fuoriesce da quella comunitaria che disciplina l’AIC, rientrando in quella che regolamenta “i medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente (detti formula magistrale) (art. 2 par. 1 dir. 2001/83/CE);

– l’allestimento del farmaco Avastin per l’uso oculare è galenico e non industriale e, pertanto, la normativa italiana sul suo impiego sfugge dal campo di applicazione di quella europea relativa all’AIC dei farmaci;

– nella sentenza n. 535/2013, resa nella causa C-535/11 tra Novartis e la società Apozyt GmbH, avente ad oggetto proprio la possibilità di “produrre, distribuire e promuovere siringhe pronte all’uso, destinate al trattamento di malattie oftalmiche e contenenti dosi dei medicinali Lucentis e Avastin”, la Corte di Giustizia dell’Unione Europea ha chiarito che conformemente a quanto previsto dall’art. 40, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE “tale autorizzazione non è necessaria, segnatamente per le divisioni e i cambiamenti di confezione […] qualora tali operazioni siano eseguite per la fornitura al dettaglio, da farmacisti in farmacia, o da altre persone autorizzate negli Stati membri ad eseguire dette operazioni”;

– la fattispecie esula comunque, ai sensi dell’art. 5 della direttiva 2001/83/CE, dal campo di applicazione della stessa direttiva. Tale norma dispone infatti che: “uno stato membro può, conformemente alla legislazione in vigore e per rispondere ad esigenze speciali, escludere dal campo di applicazione della presente direttiva i medicinali forniti per rispondere ad un’ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un medico autorizzato e destinati ai suoi malati sotto la sua personale e diretta responsabilità”.

Detta norma è stata recepita in Italia con l’art. 5, comma 1 del D.Lgs. 24 aprile 2006, n. 219 secondo cui: “Le disposizione del titolo III non si applicano ai medicinali preparati industrialmente su richiesta, scritta e non sollecitata, del medico, a ciò ritenuto idoneo dalle norme in vigore, il quale si impegna ad utilizzare i suddetti medicinali su un determinato paziente proprio o della struttura in cui opera, sotto la sua diretta e personale responsabilità; a tale ipotesi si applicano, ai fini della prescrizione, le disposizioni previste per le preparazioni magistrali dall’articolo 5 del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94”;

– non sussiste alcun contrasto con il regolamento CE n. 726/2004 in quanto la disposizione recata dall’art. 1 comma 4 bis del D.L. n. 536/1996 (legge n. 648/1996) secondo cui “… l’AIFA attiva strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti e assume tempestivamente le necessarie determinazioni” non interferisce sull’AIC, non incide su valutazioni che spettano all’EMA e quindi non viola il regolamento CE n. 726/2004: la disciplina nazionale, infatti, riguarda l’impiego off-label del farmaco sulla base di singola prescrizione medica, e la verifica di tale uso off-label di farmaci rimborsati dal SSN è stata prevista a tutela della sicurezza dei pazienti;

– la direttiva 89/105/CE si occupa delle modalità di rimborso pubblico e di fissazione dei prezzi dei farmaci provvisti di autorizzazione all’immissione in commercio all’interno degli stati membri, e non riguarda – quindi – l’uso off-label di tali medicinali.

La normativa italiana (art. 1, comma 4 del D.L. n. 536/1996, convertito in L. n. 648/1996 e comma 4 bis introdotto dal D.L. n. 36/2014 convertito in L. 79/2014) non si pone dunque in contrasto con la c.d. “direttiva trasparenza” 89/105/CE.

15. – Nell’ordinanza di rinvio pregiudiziale la Sezione ha ricordato che:

– la richiesta di rinvio pregiudiziale, con la formulazione dei relativi quesiti, è stata formalmente presentata dalla società Novartis Farma S.p.a. (cfr. ricorso in appello pag. 41, 42) e su di essa le parti hanno esercitato il diritto al contraddittorio;

– a fronte di una richiesta di rinvio espressamente formulata dalle parti, questo Consiglio di Stato, nella sua veste di giudice di ultima istanza, pur potendo procedere autonomamente alla formulazione delle questioni da sottoporre alla Corte, senza che le parti in causa siano abilitate a predeterminarne il tenore, ha, tuttavia, l’obbligo di dare seguito alla relativa richiesta, tenuto conto che non ricorrono nel caso di specie i presupposti per derogare all’obbligo di rinvio (chiara e pronta risoluzione della questione interpretativa; esistenza di precedenti della Corte direttamente rilevanti nel presente giudizio);

– la questione è stata ritenuta rilevante per la definizione della controversia;

15.1 – La Sezione ha quindi formulato i seguenti quesiti:

1) Se le disposizioni di cui alla Direttiva 2001/83/CE, come successivamente modificata, e segnatamente gli articoli 5 e 6, in relazione anche al secondo considerando della direttiva stessa, ostino all’applicazione di una legge nazionale (il più volte citato art. 1, comma 4-bis del decreto legge) che, al fine di perseguire finalità di contenimento di spesa, incentivi, attraverso l’inclusione nella lista dei medicinali rimborsabili dal servizio sanitario nazionale, l’utilizzazione di un farmaco al di fuori della indicazione terapeutica autorizzata nei confronti della generalità dei pazienti, indipendentemente da qualsiasi considerazione delle esigenze terapeutiche del singolo paziente e nonostante l’esistenza e la disponibilità sul mercato di farmaci autorizzati per la specifica indicazione terapeutica;

2) Se l’art. 3 n. 1 della Direttiva 2001/83/CE (formula magistrale), possa applicarsi nel caso in cui la preparazione del prodotto farmaceutico, benché eseguita in farmacia sulla base di una prescrizione medica destinata ad un singolo paziente, sia comunque effettuata serialmente, in modo eguale e ripetuto, senza tener conto delle specifiche esigenze del singolo paziente, con dispensazione del prodotto alla struttura ospedaliera e non al paziente (tenuto conto che il farmaco è classificato in classe H-OSP) e con utilizzazione in una struttura anche diversa da quella in cui è stato operato il confezionamento;

3) Se le disposizioni di cui al Regolamento (CE) n. 726/2004, come successivamente modificato, e segnatamente gli articoli 3, 25 e 26, nonché l’allegato, che assegnano all’Agenzia europea per i medicinali (EMA) la competenza esclusiva a valutare i profili di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali aventi come indicazione terapeutica il trattamento di patologie oncologiche, sia nell’ambito della procedura di rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio (Procedura centralizzata obbligatoria), sia al fine del monitoraggio e del coordinamento delle azioni di farmacovigilanza successive all’immissione del farmaco sul mercato, ostino all’applicazione di una legge nazionale che riservi all’autorità regolatoria nazionale (AIFA) la competenza ad assumere determinazioni in merito ai profili di sicurezza dei medicinali, connessi al loro uso off-label, la cui autorizzazione rientra nella competenza esclusiva della Commissione Europea, in considerazione delle valutazioni tecnico scientifiche effettuate dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA);

4) Se le disposizioni di cui alla Direttiva 89/105/CEE, come successivamente modificata, e segnatamente l’art. 1 par. 3), ostino all’applicazione di una legge nazionale che consenta allo Stato membro, nell’ambito delle proprie decisioni in materia di rimborsabilità delle spese sanitarie sostenute dall’assistito, di prevedere la rimborsabilità di un farmaco utilizzato al di fuori delle indicazioni terapeutiche precisate nell’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dalla Commissione Europea, o da un’Agenzia specializzata europea, all’esito di una procedura di valutazione centralizzata, senza che ricorrano i requisiti previsti dagli art. 3 e 5 della direttiva 2001/83/CE.

16. – La Corte di Giustizia con la sentenza del 21 novembre 2018 ha innanzitutto rilevato che:

– conformemente all’articolo 168, paragrafo 7, TFUE, il diritto dell’Unione non pregiudica la competenza degli Stati membri ad impostare i loro sistemi di previdenza sociale e ad adottare, in particolare, norme miranti a disciplinare il consumo dei prodotti farmaceutici salvaguardando l’equilibrio finanziario dei loro sistemi sanitari (sentenza del 22 aprile 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry, C‑62/09, EU:C:2010:219, punto 36); (punto 48)

– l’articolo 4, paragrafo 3, della direttiva 2001/83 e l’articolo 1, secondo comma, del regolamento n. 726/2004 sottolineano che le disposizioni di tali strumenti non pregiudicano le competenze delle autorità degli Stati membri in materia di fissazione dei prezzi dei medicinali né quelle relative all’inclusione dei medesimi nell’ambito d’applicazione dei regimi nazionali d’assicurazione contro le malattie, in base a determinate condizioni sanitarie, economiche e sociali (punto 49).

16.1 – Con tale affermazioni la Corte ha sostanzialmente negato che la norma del c.d. decreto Lorenzin, che ha disposto la rimborsabilità di taluni farmaci per il loro uso off-label in presenza di una valida alternativa terapeutica, contrasti con la direttiva UE 89/105/CE ritenendo che lo Stato dispone della competenza in materia.

17. – Con riferimento alla problematica più complessa, quella relativa all’uso off-label del farmaco che presuppone il frazionamento e riconfezionamento del prodotto, la sua somministrazione in modo diverso, per la cura di una patologia differente, in relazione alla possibile violazione dell’art. 6, par. 1 della direttiva 2001/83/CE, ha rilevato che:

– la normativa dell’Unione in materia di prodotti farmaceutici non vieta né la prescrizione di un medicinale «off-label» né il suo riconfezionamento ai fini di tale uso, ma subordina dette operazioni al rispetto di condizioni stabilite da tale normativa (sentenza del 23 gennaio 2018, F. Hoffmann-La Roche e a., C‑179/16, EU:C:2018:25, punto 59) (punto 51).

17.1 – Pertanto, ha escluso che l’utilizzazione off-label di un prodotto farmaceutico possa impattare – a priori – con la normativa europea, dovendo valutarsi caso per caso.

18. – La Corte ha poi interpretato i quesiti e li ha esaminati in ordine logico, dando priorità al secondo, nel quale la Sezione si era posta problemi sull’applicabilità, al caso di specie, della c.d. esenzione galenica. La Corte ha fornito un’interpretazione della normativa recata dalla direttiva 2001/83/CE, richiamando propri precedenti, alcuni dei quali relativi proprio alla vicenda dell’Avastin, in modo del tutto diverso da quello prospettato dalle parti in giudizio e ripreso dal Collegio nella propria ordinanza di rinvio pregiudiziale.

19. – Su tale questione, la Corte ha ritenuto che:

– l’ambito di applicazione della direttiva 2001/83 è stabilito, in modo positivo, al suo articolo 2, paragrafo 1, a termini del quale tale direttiva si applica ai medicinali per uso umano destinati ad essere immessi in commercio negli Stati membri, preparati industrialmente o nella cui fabbricazione intervenga un processo industriale (punto 55, prima parte).

19.1 – Ciò significa che l’Avastin, essendo un farmaco industriale, è sottoposto all’applicazione della direttiva a prescindere dalle vicende che si pongono “a valle”, dopo la sua produzione e la immissione in commercio: ciò costituisce una garanzia perché altrimenti il prodotto non sarebbe assoggettato alle norme in tema di farmacovigilanza.

19.2 – Ha quindi aggiunto che:

– l’articolo 3, punti 1 e 2, della suddetta direttiva prevede alcune deroghe all’applicazione della medesima riguardo ai medicinali preparati in farmacia, vuoi in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente, vuoi in base alle indicazioni di una farmacopea e destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti che si servono presso tale farmacia. Ne consegue che, per poter ricadere nell’ambito di applicazione della direttiva 2001/83, il prodotto di cui trattasi deve, da un lato, rispondere ai requisiti fissati dall’articolo 2, paragrafo 1, di tale direttiva, e, dall’altro, non ricadere in una delle deroghe espressamente previste dall’articolo 3 della menzionata direttiva (sentenza del 16 luglio 2015, Abcur, C‑544/13 e C‑545/13, EU:C:2015:481, punti 38 e 39) (punto 55);

– l’esclusione dall’ambito di applicazione della direttiva 2001/83 prevista dall’articolo 3 della stessa riguarda esclusivamente i medicinali «preparati» in farmacia, vale a dire quelli prodotti in farmacia, cioè le formule magistrali e le formule officinali. Orbene, il medicinale Avastin non rientra in alcuna di tali categorie. Esso è prodotto non già in farmacie aperte al pubblico oppure ospedaliere, bensì in modo industriale nei laboratori della società Roche, titolare della sua AIC (punto 57);

– le operazioni di riconfezionamento dell’Avastin effettuate conformemente alle misure nazionali in causa nel procedimento principale non modificano in modo sostanziale la composizione, la forma o altri elementi essenziali di tale medicinale. Tali operazioni di riconfezionamento non sono equiparabili alla «preparazione» di un nuovo medicinale derivato dall’Avastin attraverso una formula magistrale oppure una formula officinale. Di conseguenza, esse non possono ricadere nell’ambito di applicazione dell’articolo 3 della direttiva 2001/83 (punto 58);

– peraltro la mancata applicazione della direttiva comporterebbe l’interruzione del controllo istituito da tale direttiva su tutta la catena di distribuzione del medicinale (punto 59) incidendo sul sistema di farmacovigilanza (punto 64).

19.3 – In sostanza, la Corte di Giustizia UE ha chiaramente affermato che nel caso dell’uso off-label dell’Avastin non opera alcuna deroga alla direttiva europea, che è pienamente rispettata, in quanto l’attività di frazionamento e riconfezionamento del prodotto farmaceutico non modificano in modo sostanziale la composizione, la forma o altri elementi essenziali di tale medicinale: tali operazioni di riconfezionamento non sono equiparabili alla «preparazione» di un nuovo medicinale derivato dall’Avastin.

Ciò comporta l’impossibilità di condividere l’impostazione dell’AIFA relativa all’applicazione dell’esenzione galenica magistrale, sulla cui applicabilità aveva avuto dubbi anche questa Sezione.

Ciò, però, non comporta effetti ai fini dell’impugnativa, in quanto pur non potendo sostenersi l’applicazione della c.d. esenzione per formula magistrale, nondimeno le attività di riconfezionamento svolte sul prodotto farmaceutico non implicano comunque la violazione della disciplina recata dall’art. 6, par. 1, della direttiva 2001/83.

Per questa ragione la Corte di Giustizia ha omesso di pronunciarsi espressamente in ordine alla inapplicabilità della deroga recata dall’art. 5 della medesima direttiva, in quanto del tutto superflua: una volta acclarato che l’attività di sconfezionamento e riconfezionamento non incide sull’AIC del prodotto, né richiede il rilascio di una nuova AIC, trattandosi di una mera attività che si pone a valle del processo produttivo, che non incide sulla composizione del prodotto (che, infatti, viene soltanto frazionato), né sulla forma, né su altri elementi essenziali, ma si limita a svolgere sul medicinale mere operazioni di sconfezionamento – frazionamento – riconfezionamento in siringhe monouso per essere utilizzate secondo una modalità differente (iniezioni intravitreali, anziché infusione endovenosa) che non incidono sul prodotto farmaceutico, non era più necessario valutare l’applicabilità del regime derogatorio recato dall’art. 5 della direttiva 2001/83 recepito nell’art. 5 del d.lgs. 219/06.

19.4 – Contrariamente a quanto sostenuto dalla difesa dell’appellante, la Corte si è anche premurata di fornire chiarimenti in ordine alla valenza dell’art. 5 della direttiva, rilevando che:

– in una fattispecie analoga a quella del procedimento principale, la Corte ha dichiarato che il riconfezionamento dell’Avastin ai fini del suo uso «off‑label» per il trattamento di patologie oculari non necessita di una nuova AIC, purché tale operazione non determini una modifica del medicinale e sia effettuata unicamente sulla base di ricette mediche individuali che prescrivano una siffatta operazione (sentenza dell’11 aprile 2013, Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, punto 42) (punto 72);

– questa soluzione si spiega con il fatto che, a differenza della fattispecie oggetto della causa definita con la sentenza del 19 settembre 2002, Aventis (C‑433/00, EU:C:2002:510), l’operazione di riconfezionamento dell’Avastin si colloca a valle dell’immissione in commercio del medicinale, dopo che un medico ne ha prescritto l’impiego in tali condizioni ad un paziente, mediante una ricetta individuale (punto 73);

– la Corte ha quindi sottolineato che le operazioni di prelievo delle sostanze medicinali liquide contenute nelle fiale originali e di travaso di tali prelievi, senza modificare tali sostanze, in siringhe pronte all’uso corrispondono in realtà agli atti che, senza l’intervento di una società terza, potrebbero essere o avrebbero potuto essere altrimenti effettuati, sotto la loro responsabilità, dai medici che hanno prescritto i medicinali o dalle stesse farmacie nei loro laboratori o, ancora, negli istituti ospedalieri (sentenza dell’11 aprile 2013, Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, punti 42 e 43) (punto 74).

19.5 – In sostanza, la Corte ha chiarito che tali modalità di riconfezionamento – che secondo l’appellante avrebbero inciso sull’AIC – non pongono problemi di compatibilità con l’ordinamento europeo perché non avvengono per fini prettamente commerciali come nel caso in cui un’azienda acquisti il prodotto Avastin, lo sconfezioni ripartendolo in dosi e poi lo riconfezioni immettendolo nel mercato in questa diversa forma per l’uso off-label, in quanto nel caso di specie tali operazioni vengono eseguite per singolo paziente, sulla base di una specifica prescrizione medica (come nel caso della formula magistrale), in speciali farmacie autorizzate a svolgere tale attività, per la somministrazione in una struttura ospedaliera autorizzata, a quel singolo paziente per il quale il prodotto è stato frazionato, sulla base della ricetta medica che gli è stata rilasciata dallo specialista dopo averlo visitato.

20. – La Corte ha quindi precisato che:

– fatti salvi gli accertamenti in punto di fatto a cui è tenuto il giudice del rinvio, il riconfezionamento dell’Avastin alle condizioni previste dalle misure nazionali in causa nel procedimento principale non necessita dunque di un’AIC allorché tale operazione è prescritta da un medico mediante una ricetta individuale ed è effettuata da farmacisti ai fini della somministrazione di tale medicinale in ambito ospedaliero (punto 75).

Per fugare ulteriori dubbi in ordine all’incidenza di tale metodica sulle previsioni recate dagli artt. 6 e 40 della direttiva 2001/83 la Corte ha rilevato che:

– l’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, di quest’ultima stabilisce espressamente che «[q]uando per un medicinale è stata rilasciata [un’AIC] iniziale (…), ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonché le variazioni ed estensioni sono parimenti autorizzati (…) o sono inclusi nell’[AIC] iniziale. Tutte le [AIC] in questione sono considerate facenti parte della stessa [AIC] globale» (punto 61) e che allo stesso modo, l’articolo 40, paragrafo 2, secondo comma, della direttiva 2001/83 prevede che l’autorizzazione di fabbricazione, richiesta sia per la fabbricazione totale o parziale sia per le operazioni di divisione, di confezionamento o di presentazione di un medicinale, non è richiesta qualora dette operazioni siano «eseguit[e] soltanto per la fornitura al dettaglio, da farmacisti in farmacia, o da altre persone legalmente autorizzate negli Stati membri ad eseguire dette operazioni» (punto 62);

– il paragrafo 2, secondo comma, del medesimo articolo 40 prevede che l’autorizzazione di fabbricazione non è richiesta per le preparazioni, le divisioni, i cambiamenti di confezione o di presentazione, eseguiti soltanto ai fini della fornitura al dettaglio dei medicinali, da farmacisti in farmacia o da altre persone legalmente autorizzate negli Stati membri ad eseguire dette operazioni. (punto 76);

– quand’anche venisse accertato dinanzi al giudice del rinvio che le farmacie abilitate a procedere al riconfezionamento dell’Avastin in forza delle misure nazionali in causa nel procedimento principale non detengono l’autorizzazione richiesta ai sensi dell’articolo 40, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, esse potrebbero nondimeno rientrare nella deroga prevista dall’articolo 40, paragrafo 2, secondo comma, di tale direttiva. Fatti salvi gli accertamenti in punto di fatto a cui è tenuto il giudice del rinvio, si deve considerare che, qualora venisse accertato che, conformemente alle misure nazionali in causa nel procedimento principale, l’Avastin è, sulla base di una ricetta individuale, riconfezionato ai fini del suo uso «off-label» per il trattamento di patologie oculari, da parte di una farmacia a ciò debitamente abilitata, in vista della sua somministrazione in ambito ospedaliero, una siffatta operazione rientrerebbe nella deroga prevista dalla disposizione da ultimo citata e non necessiterebbe di un’autorizzazione di fabbricazione (punto 77).

20.1 – In sostanza, secondo la Corte le operazioni di sconfezionamento e riconfezionamento eseguite sull’Avastin in una farmacia autorizzata, a valle della produzione del farmaco, per l’uso individuale su prescrizione medica con somministrazione in ambito ospedaliero non incidono sull’AIC e non necessitano neppure dell’autorizzazione alla fabbricazione prevista dall’art. 40 della direttiva.

Per questa ragione, condivisibilmente, la Corte ha assorbito – in quanto del tutto irrilevante – la problematica dell’applicabilità al caso di specie dell’esenzione dall’applicazione della direttiva recata dall’art. 5 della direttiva stessa (punto 78).

21. – La Corte ha quindi concluso in merito alla conformità della normativa italiana rispetto alla direttiva 2001/83/CE.

22. – Ha poi ritenuto che gli articoli 3, 25 e 26 del regolamento n. 726/2004 devono essere interpretati nel senso che essi non ostano ad una misura nazionale che, come quella risultante dall’articolo 1, comma 4 bis, del decreto legge n. 536/96, autorizza l’AIFA a monitorare medicinali come l’Avastin, il cui impiego per un uso «off‑label» è posto a carico finanziario del SSN e, se del caso, ad adottare provvedimenti necessari alla salvaguardia della sicurezza dei pazienti (punto 86).

In questo modo ha superato anche il dubbio di compatibilità della norma interna con il regolamento n. 726/2004.

22.1 – In sostanza, la Corte di Giustizia UE ha ritenuto insussistenti i problemi di compatibilità della normativa italiana rispetto a quella europea denunciati dall’appellante.

23. – La società appellante ha dedotto però che la Corte di Giustizia non avrebbe in realtà risposto ai quesiti, avendoli riqualificati senza cogliere il loro reale contenuto, essendosi poi soffermata su aspetti di fatto.

Ha dunque chiesto al Collegio di ritenere la decisione della Corte di Giustizia come non vincolante.

23.1 – Ha poi rappresentato che i provvedimenti impugnati si fondano sull’erroneo presupposto relativo all’esenzione per formula magistrale e, quindi, avendo la Corte di Giustizia ritenuto inapplicabile al caso di specie la deroga recata dall’art. 3 della direttiva 2001/83, ciò renderebbe automaticamente illegittimi tali atti.

23.2 – Si è poi soffermata sulla non condivisibilità della ricostruzione operata dalla Corte che ha qualificato come mero riconfezionamento l’attività di frazionamento e riconfezionamento dell’Avastin per la somministrazione intravitreale, ribandendo che la Corte avrebbe omesso di pronunciarsi sulla compatibilità della normativa interna con la deroga recata dall’art. 5 della direttiva 2001/83.

24. – La tesi dell’appellante non può essere condivisa.

Occorre sottolineare, innanzitutto, l’oggettiva complessità della questione controversa, circostanza che è confermata anche dal tenore della decisione recata dalla Corte di Giustizia UE, che ha superato i dubbi di compatibilità con l’ordinamento europeo sulla base di elementi diversi da quelli che erano stati prospettati nel rinvio pregiudiziale, effettuando un capovolgimento nella visione della problematica.

Tale scelta rientra pacificamente nei poteri di cui la Corte europea dispone.

24.1 – E’ anche opportuno precisare che tre dei quesiti prospettati erano stati articolati dalla società Novartis Farma che aveva espressamente richiesto il rinvio pregiudiziale, al quale il giudice di ultima istanza è tenuto, salvo in casi del tutto eccezionali, e che il secondo quesito – direttamente formulato dalla Sezione – ha recepito, nella parte descrittiva relativa alla preparazione del prodotto farmaceutico, il contenuto delle difese della stessa società appellante che, nei propri scritti difensivi, aveva fortemente posto l’accento sulla serialità e ripetitività delle preparazioni, sganciate dalle esigenze del singolo paziente.

24.2 – Anche il riferimento alla asserita “incentivazione” dell’utilizzazione off-label dell’Avastin per ragioni economiche, alla quale fa cenno l’AIFA nella propria memoria, discende dalla prospettazione di parte, che il Collegio ha inteso rappresentare alla Corte di Giustizia UE.

24.3 – In ogni caso vanno ribaditi i principi espressi dalla Corte Costituzionale in ordine alla libertà prescrittiva del medico (Corte Cost. n. 169 del 2017; n. 338 del 2003 e 282 del 2002); ripresi anche dalla giurisprudenza di questa Sezione (Cons. Stato, Sez. Terza, 29 settembre 2017 n. 4546; 5 aprile 2019, n. 2234).

Ad ogni buon conto, è pienamente condivisibile quanto sostenuto dalla difesa della Regione Emilia Romagna nei propri scritti richiamando la sentenza della Corte Costituzionale n. 151/2014 secondo cui un’alternativa terapeutica, per poter essere considerata “valida”, deve esserlo “sotto il profilo sia medico-scientifico, sia economico”: se il farmaco autorizzato per una determinata indicazione terapeutica costa talmente tanto da non poter essere dispensato a tutti i pazienti che ne hanno necessità per curarsi, non può ritenersi un’alternativa “valida” perché finisce per “ledere la tutela del diritto alla salute costituzionalmente garantito”.

L’introduzione del decreto Lorenzin ha consentito, infatti, nel pieno rispetto della normativa europea (come accertato dalla Corte di Giustizia UE) di consentire ai medici di disporre di una maggiore scelta tra i farmaci da somministrare per la cura della forma “umida” della maculopatia correlata all’età, in modo da poter selezionare il prodotto più indicato per ciascun paziente soddisfacendo, nel contempo, l’interesse pubblico al risparmio di spesa che garantisce, a sua volta, la possibilità di utilizzazione delle economie per garantire ulteriori prestazioni sanitarie a favore della collettività.

24.4 – Quanto ai rilievi svolti nella memoria dell’appellante è sufficiente rilevare, in aggiunta a quanto già espresso in precedenza, che la giurisprudenza citata in memoria relativa al riconfezionamento di prodotti muniti di marchio, da parte di un importatore parallelo, sono inconferenti in quanto non si attagliano al caso di specie in cui il procedimento di frazionamento e riconfezionamento avviene sulla base di una ricetta medica per un singolo paziente e non per fini commerciali.

24.5 – Anche le altre pronunce richiamate nella memoria si riferiscono alla commercializzazione del prodotto, mentre ciò che connota il caso di specie è proprio la circostanza che il farmaco viene riconfezionato a seguito di ricetta individuale destinata ad un singolo paziente, viene frazionato da un farmacista autorizzato e viene somministrato a quel paziente in ambiente ospedaliero.

Giustamente la Corte di Giustizia UE ha sottolineato che queste attività potrebbero essere svolte direttamente dal medico, e come rilevato dall’AIFA, in sostanza avvengono anche per la somministrazione per uso oncologico.

25.6 – La scelta dell’uso del farmaco da prescrivere rientra nella scelta del medico: la rimborsabilità dell’Avastin per l’uso off-label non ha certo imposto ai medici di prescriverlo, ha soltanto attribuito loro la possibilità di scegliere tra un maggior numero di farmaci quello più confacente alla condizione clinica del paziente.

L’introduzione normativa recata dal c.d. decreto Lorenzin non ha inciso, quindi, sulla libertà prescrittiva del medico e sulla sua responsabilità.

Peraltro dalle tabelle prodotte in giudizio dall’AIFA si evince la prescrizione dell’Avastin da parte dei medici – come è logico che sia, essendo stato reso rimborsabile dal SSN – ma senza che ciò abbia determinato un crollo nelle prescrizioni degli altri farmaci destinati a quella indicazione terapeutica, che sono comunque preferiti dagli specialisti.

26. – Quanto alle modalità relative allo sconfezionamento e riconfezionamento, l’AIFA ha chiarito che tali attività trovano la loro legittimazione in un complesso di norme di diritto interno che si identificano a livello primario nell’art. 3 della legge n. 94/1998 c.d. “legge Di Bella” e a livello secondario nella norme di buona preparazione dei medicinali in farmacia (NBP), secondo cui sono “tecnicamente assimilabili ai preparati magistrali anche tutte le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni, ecc. eseguite per singolo paziente su indicazione medica”, come previsto nella stesso provvedimento impugnato in primo grado, nel quale si delineano le modalità per il corretto utilizzo del farmaco per l’uso off-label.

27. – Quanto agli asseriti abusi – sui quali insiste la difesa di Roche – è opportuno rilevare che l’AIFA ha delineato un sistema diretto ad evitare tale problematica: la Regione approva le strutture abilitate a somministrare il farmaco off-label, il Direttore sanitario della singola struttura abilita il medico che intende fare uso di quel farmaco; viene istituita la scheda per paziente con il farmaco e la relativa indicazione terapeutica (scheda di inizio trattamento), ed il paziente è così individuato come “eleggibile” per la somministrazione del farmaco per quella determinata indicazione.

Segue la richiesta del farmaco, inviata al farmacista, che riempie la scheda di dispensazione, così alimentando il registro, e poi dispensa il farmaco.

Questo meccanismo assicura il monitoraggio del trattamento per singolo paziente e di ogni dose di Avastin per la quale sia stato richiesto il rimborso dal SSN.

28. – Sussiste, quindi, l’imprescindibile collegamento tra la prescrizione off-label dell’Avastin ed il singolo paziente, così come richiesto dalla Corte di Giustizia al giudice del rinvio, e viene assicurata anche la sicura tracciabilità degli usi intravitreali del farmaco, in modo da evitare il rischio di abusi, che – comunque – ove dovessero effettivamente verificarsi, sarebbero contrastati e sanzionati nei modi previsti dall’ordinamento.

Ne consegue l’infondatezza della prima serie di doglianze.

29. – Deve essere ora esaminata la seconda parte dell’appello, diretta a censurare i capi di sentenza che hanno respinto il secondo e terzo motivo di ricorso, ed il terzo e quarto dei motivi aggiunti.

Con tali censure l’appellante lamenta i vizi di erroneità, illogicità, difetto di motivazione della sentenza in ordine al superamento delle censure sul difetto di istruttoria tecnico-scientifica, sull’inidoneità delle evidenze scientifiche poste a supporto dell’affermata sovrapponibilità tra i due farmaci e sulla mancata predeterminazione dei criteri e parametri di valutazione.

30. – Tali doglianze non possono essere accolte.

Innanzitutto non risulta condivisibile l’assunto da cui parte l’appellante, diretto a sostenere che mancherebbe la prova scientifica sulla sovrapponibilità tra i due farmaci: il CSS, già nel suo parere del 15 aprile 2014, al fine di rendere un “giudizio tecnico incontrovertibile che valuti il rapporto di efficacia e sicurezza del Lucentis come sostanzialmente sovrapponibile a quello di Avastin” ha fatto espresso riferimento alla sovrapponibilità delle due molecole sostenendo che “I dati attualmente valutabili da parte della comunità scientifica evidenziano che i medicinali Lucentis (Ranibizumab) ed Avastin (Bevacizumab), pur nella diversità strutturale e farmacologica delle molecole, non presentano differenze statisticamente significative dal punto di vista dell’efficacia e della sicurezza nella terapia della degenerazione maculare senile”.

Come ha osservato giustamente il TAR, il CSS ha rappresentato le differenze esistenti fra i due principi attivi a base delle specialità medicinali Avastin e Lucentis, ma ha poi ritenuto di poterle superare, a livello di efficacia e sicurezza, sulla base degli studi “head to head” disponibili [ed in particolare sugli studi clinici noti con gli acronimi di CATT-1 (2011), CATT-2 (2012), IVAN (2012), MANTA (2013), GEFAL (2013)]”.

Analogo parere positivo è stato rilasciato dalla Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA nella seduta del 9/10 giugno 2014.

L’unico vero rischio aggiuntivo esistente in caso di somministrazione di Avastin deriva – secondo il CSS, che è il massimo organo competente in materia – dal frazionamento e, quindi, dal maggior rischio di contaminazione, al quale l’AIFA ha posto rimedio con tutte le cautele assunte in sede amministrativa, adottando le necessarie prescrizioni.

La pretesa di parte appellante, poi, di sindacare l’attendibilità degli studi presi in considerazione dal CSS e da AIFA integra un non consentito sconfinamento nel merito, riservato alla discrezionalità tecnico-amministrativa.

Comunque la logicità e congruità della scelta dell’AIFA trova conferma implicita nella decisione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che ha ritenuto l’Avastin intraoculare un farmaco essenziale per l’umanità.

Ciò non sarebbe di certo accaduto ove il medicinale avesse presentato rischi per i pazienti.

In realtà, come documentato dalla Regione Emilia Romagna, i rischi dell’uso intravitreale derivano in generale per tutti i farmaci anti-VEGF e non riguardano, quindi, il solo Avastin. L’esistenza di tali rischi è indicata negli RCP di tale tipologia di farmaci secondo quando disposto da EMA.

31. – Quanto all’asserita contraddittorietà delle valutazioni espresse nel tempo dall’Agenzia, l’AIFA ha rappresentato di aver costantemente tenuto un atteggiamento prudenziale tenendo conto delle risultanze degli studi scientifici internazionali e delle segnalazioni della farmacovigilanza con riguardo all’uso oftalmico di Avastin, atteggiamento coerentemente mantenuto anche dopo il c.d. decreto Lorenzin che ha consentito di procedere al re-inserimento del farmaco nell’elenco di cui alla legge 648/96, premurandosi, comunque, di rendere l’utilizzo del medicinale quanto più rispondente ai requisiti di sicurezza ed efficacia emergenti dalla letteratura scientifica disponibile, dalle indicazioni di natura regolatoria provenienti dall’Europa e dalle segnalazioni di farmacovigilanza.

Ad ogni modo, la problematica relativa alla sovrapponibilità dei due farmaci è stata oggetto di studio e di approfondimento su base internazionale, ha dato origine a notevole contenzioso, non solo in campo prettamente sanitario, ma anche in relazione alla disciplina sulla concorrenza.

Secondo l’AGCM si è verificata, con riferimento ai due farmaci in questione, un’intesa anticoncorrenziale realizzata anche mediante un’attività di “artificiosa differenziazione” dei due prodotti, sanzionata assai pesantemente dall’Autorità Antitrust.

Pertanto, anche il secondo gruppo di censure, non può trovare accoglimento.

32. – Residua la doglianza di carattere procedimentale relativa alla violazione degli obblighi partecipativi: è anch’essa infondata e va, quindi, respinta.

Come ha correttamente rilevato l’AIFA, l’art. 7 l. 241/1990 prevede la comunicazione di avvio del procedimento “ai soggetti nei confronti dei quali il provvedimento finale è destinato a produrre effetti diretti ed a quelli che per legge debbono intervenirvi”. Nella fattispecie, trattandosi dell’inserimento nell’elenco dei farmaci off-label con onere a carico del SSN di Avastin, il provvedimento non è destinato a produrre effetti diretti nei confronti di Novartis Farma che produce il diverso farmaco Lucentis e che, peraltro, non risulta abbia mai neanche presentato istanze di audizione o di altre forme di partecipazione.

33. – In conclusione, per i suesposti motivi, l’appello va respinto e, per l’effetto, vanno respinti, con parziale diversa motivazione, il ricorso di primo grado ed i successivi motivi aggiunti.

34. – Le spese del grado di appello e quelle relative al giudizio dinanzi alla Corte di Giustizia UE seguono la soccombenza e sono liquidate come in dispositivo.

P.Q.M.

Il Consiglio di Stato in sede giurisdizionale (Sezione Terza), definitivamente pronunciando sull’appello, come in epigrafe proposto, lo respinge e, per l’effetto, conferma con parziale diversa motivazione la sentenza appellata che ha respinto il ricorso di primo grado ed i successivi motivi aggiunti.

Condanna l’appellante a rifondere alle parti appellate le spese del grado di appello e quelle relative al giudizio dinanzi alla Corte di Giustizia UE che liquida in € 4.000 ciascuno, oltre accessori legge se dovuti.

Ordina che la presente sentenza sia eseguita dall’autorità amministrativa.

Così deciso in Roma nella camera di consiglio del giorno 9 maggio 2019 con l’intervento dei magistrati:

Franco Frattini, Presidente

Giulio Veltri, Consigliere

Massimiliano Noccelli, Consigliere

Stefania Santoleri, Consigliere, Estensore

Giovanni Pescatore, Consigliere

L’ESTENSOREIL PRESIDENTE
Stefania SantoleriFranco Frattini

IL SEGRETARIO

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